癌症治疗知识讲座 06：如何让免疫系统追杀癌症？（下）
知道了免疫系统是怎么工作的，那第二个难题也就迎刃而解了。这第二个难题是，癌细胞是如何逃避免疫系统追杀的？
给免疫系统踩刹车
我们可以大胆推测：既然免疫系统自带刹车，还能够严格区分敌我，那癌细胞就很有可能直接利用这两套现成的机制，要么干脆主动给免疫细胞踩刹车，要么伪装成正常的自身细胞，从而逃避免疫系统的识别和杀伤。
如果你想到要给免疫系统踩刹车，那就跟上个世纪90年代的美国科学家艾莉森（James Allison）不谋而合了。他一直在关注一个免疫系统自带的刹车，名叫CTLA-4的蛋白质。
这个刹车蛋白质对于免疫系统的正常功能是很重要的，如果把它去掉，免疫系统就会过分活跃，让人患上自身免疫疾病。
根据这个特性，艾莉森猜测，也许癌细胞发展出了一种超能力，专门去踩CTLA-4刹车，把免疫系统的活动压制到最低。这样一来癌细胞就可以逃脱免疫系统的追杀，自己的生长繁殖就不受控制了。
于是，艾莉森立刻提出一种新的对抗癌症的技术手段：如果能发明一种方法，破坏掉免疫系统自带的刹车，让癌细胞想踩刹车都无从踩起，不就可以让免疫系统重新活跃起来，帮助我们对抗癌症了么？
他立刻行动起来，设计了一种药物专门结合CTLA-4，破坏这个刹车的功能，并且证明了这个药物至少在动物模型里确实可以对抗癌症。
基于艾莉森的这个思想，在2011年，专门结合CTLA-4刹车的新药益伏（Yervoy）上市，成为了人类对抗黑色素瘤的利器。在此之前，人类还没有任何一种药物能够有效延长黑色素瘤患者的生命。
O药和益伏
你可能还记得2010年上映的电影《非诚勿扰》里， 香山患上了黑色素瘤之后，给自己办了场活人的追悼会然后投海自杀。如果这部电影晚上映一年，可能这段情节就得重新换掉重拍了！
革命性的癌症免疫疗法
那卡特总统的黑色素瘤也是新药益伏治好的么？其实并不是。益伏当然是一种革命性的重量级新药。
但是益伏的潜在问题也挺大：别忘了，CTLA-4刹车对于人体免疫系统的正常功能是很重要的，如果破坏掉CTLA-4，人会患上严重的自身免疫疾病。
换句话说，用了益伏这种药，人体的免疫系统确实是被重启了，癌细胞也确实被追杀了，但是大量正常的人体细胞也同时被误伤了。这会产生严重的副作用，也大大限制了益伏这种药物的应用范围。
那怎么办呢？逻辑上说，一个更合理的办法是，看看免疫系统的刹车当中，有没有哪种是专门被癌细胞偷偷利用的。
如果专门破坏这种刹车机制，就能让免疫系统重新活过来对抗癌症。与此同时，又不会让人体免疫系统变得过度活跃，引发副作用。
那到底有没有这样的东西呢？还真有。在上个世纪90年代，就在艾莉森开始憧憬利用CTLA-4来治疗癌症差不多的同时，日本科学家本庶佑发现了免疫系统的另一个重要刹车，PD-1。
如果事情只到这里为止，那PD-1和CTLA-4，两个免疫系统的刹车似乎看起来没什么不一样的。但是在十几年之后，在21世纪初，华人科学家陈列平发现，癌细胞特别喜欢偷偷踩PD-1这个刹车。
很多种类的癌细胞都会大量生产一个名叫PD-L1的蛋白质，这个蛋白质专门识别和结合PD-1刹车，让免疫系统停止工作。到这里，CTLA-4和PD-1两个刹车就立刻分出了高下。
既然癌细胞会专门利用PD-1刹车，那破坏掉PD-1刹车的疗效和安全性应该都会更好。事实也确实如此。
在2014年，专门结合和破坏PD-1刹车的新药，欧狄沃（Opdivo，也叫O药）和可瑞达(Keytruda，也叫K药)正式上市。
2014年，可瑞达(Keytruda)正式上市
这两个药物的作用原理很简单，它们的形状就像一个大笼子，能够结结实实地套在刹车蛋白PD-1上面，让癌细胞想要猛踩刹车都够不着。
通过这样的方法，人体免疫系统就可以比较安全地被重新启动，重新开始对癌细胞的追杀了。这两个药物立刻成为人类对抗癌症的神兵利器。奇迹般治好了卡特总统绝症的，就是可瑞达。
你也许已经意识到了，这节课我们讲到的，就是你在新闻媒体上经常看到的大名鼎鼎的癌症免疫疗法。癌症免疫疗法是人类对抗癌症历史上的一次重大革命。
特别让人觉得充满希望的是，在很多场合，这些药物不光能显著延长患者的寿命，在一部分患者当中，这些药物还能彻底治愈癌症！
而且，和咱们上节课讲过的抑制血管新生、对抗癌症的思路相似的是，既然癌细胞的生长繁殖一定需要逃避免疫系统的追杀，那通过重启免疫系统治疗癌症的药物，天然就具备“广谱”属性，可能同时能够用来对付多种不同的癌症。
就拿欧狄沃做例子，这个药物已经被用来治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌等等很多癌症，适应症多的都数不过来！
因为这个原因，最早把癌细胞和免疫系统刹车联系在一起的两位科学家，艾莉森和本庶佑，也获得了2018年的诺贝尔奖。
和我们之前讨论过的所有癌症治疗方案一样，癌症免疫疗法的发明，也深深地依赖人类对人体免疫系统的生物学理解，特别是癌细胞到底是如何逃避免疫系统追踪和杀伤的。
既然癌细胞能主动给免疫细胞踩刹车，那反过来通过挖掘内力，控制免疫系统这个刹车，就能够重新唤醒免疫系统，让它继续追杀癌细胞了。
总结一下
这一讲，我们继续沿着“从外力到内力”的思路，利用癌细胞和人体免疫系统相杀的关系，对抗癌症。
我们首先解决了两个生物学难题：我们知道了免疫细胞有刹车功能，也懂得区分敌我。而癌细胞为了逃避免疫系统的追杀，会给免疫系统踩刹车，来压制免疫系统的活动。
针对这两点生物学知识，革命性的癌症免疫疗法就被开发了出来。原理很简单，就是把刹车蛋白套上笼子，让癌细胞没办法猛踩刹车。这样人体免疫系统就可以被重新启动，追杀癌细胞了。
这种“从外力到内力”的思路，也为我们解决生活中其他难题带来了启发。请注意，给免疫系统踩刹车只是癌细胞逃避免疫系统的猜想之一。
既然免疫系统还可以区分敌我，那癌细胞会不会伪装成正常的身体细胞，来逃脱免疫系统的识别呢？
完
