在 一文带你了解 癌症免疫疗法 CAR-T （上） 里，我们对免疫疗法CAR-T细胞的原理及存在的问题点做了简单的介绍和分析。CAR-T细胞的改良之路一直没有停滞，从1.0到现在的3.0，配置到底做了哪些提升呢？

CAR-T的关键升级

真正把CAR-T推向临床应用并获得FDA审批的三个科学家，分别是宾夕法尼亚大学医学院的朱恩、美国国立卫生研究院的罗森伯格（Rosenberg）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的萨德莱恩（Sadelain），三个人在免疫治疗领域都作出了重要贡献。

他们对1.0版的CAR-T做了关键的升级。这个升级有个复杂的技术过程，我就不在这里解释了，我就告诉你结果：升级后不仅小鞭炮的威力更大、还有了自我扩增的本事，而且咱们加工鞭炮的效率大大提高了。

这个时候的CAR-T就更像个神兽了。

它能精准地识别癌细胞，还战斗力强，作用持久。

2012年，有个6岁的女孩在经过了30个月的化疗后，又复发了，而且这次意味着死亡。她父母开始准备后事了。

但是这个时候，CAR-T开始征募临床试验。

当这个已经掉光了全部头发、瘦骨嶙峋、有气无力的小女孩艾米丽输了三袋CAR-T细胞后，很快出现了剧烈的高热、呼吸衰竭，这就是“炎症因子风暴”，这些暴怒的T细胞开始攻击癌细胞了。

好在医生们控制住了这种可怕的免疫反应，7天后，艾米丽从昏迷中醒来，那天正好是她的7岁生日，她体内的癌细胞全部消失，而且到今天，快9年了，也没有复发。

2013年，用CAR-T治疗癌症的第一篇临床论文发表。5例难治性急性淋巴细胞白血病病人，全部达到了缓解状态。

癌症免疫治疗新时代的到来

在我看来，2.0版CAR-T的改造成功，这对于肿瘤治疗的意义不亚于第一个核武器的诞生，它预示着一个癌症免疫治疗新时代的到来。

在以前，我们治疗癌症，各种手术、化疗、放疗，我们单纯依靠外力杀，而CAR-T的成功，告诉我们人体免疫具有被重新塑造的能力，让免疫系统重新认出癌细胞，恢复它的杀伤力，这给手术，化疗，放疗之外，又增加了一个新选项。

这就是医学对于免疫的最新理解。

在这个理解下，2017年，美国FDA批准了第一款CAR-T产品上市，用于治疗急性淋巴细胞性白血病。

在以前，像艾米丽这样反复化疗失败的孩子，存活的概率是0，有了CAR-T，在三个月内总体缓解率就达到了83%。

2017年，也被称为CAR-T元年。

后来在2.0版基础上又增加了其他的反应信号，让CAR-T战斗力更强，我们叫做3.0版。

但是，1.0版的开创，2.0版的变革，奠定了CAR-T临床治疗的基础，它们当被载入人类癌症治疗史册。

CAR-T实现了精准识别、高效打击癌细胞。

在今天，CAR-T在血液肿瘤的治疗中已经取得惊人的效果，尤其是针对B细胞急性淋巴细胞白血病患者，初期缓解率可以达到90%左右。

但是，这显然不是CAR-T细胞疗法的最终归宿，只有将它的适应证从血液肿瘤逐步转向实体肿瘤这个更大的病人群体，才能有更多的病人获益。

理论上，很多种癌细胞表面都会产生出比正常细胞明显增多的“新抗原”，所以CAR-T具备作为癌症治疗“通用”方案的潜力。

但是现实并没有这么完美。

直到今天，临床治疗效果最好的，都是某些类型血液系统肿瘤，比如白血病、淋巴瘤，而且只对其中B细胞来源的类型效果好。

但是用在实体瘤上效果并不理想，实体肿瘤组织内部的微环境，让T细胞很难进入，战斗力再强的士兵，你打不到我的城墙里。

所以，要想让CAR-T成为一种精准的通用方案，还要解决几个关键问题。

比如，找到癌细胞表面更特异的抗原，让CAR-T打得准。

想办法，让药物进入到癌组织内部，让CAR-T进得去。

能够克服癌细胞分泌的抑制信号，让CAR-T扛得住。

还要增强它的活性，让它活得久。

在这些原则的指导下，近年来，CAR-T治疗其他类型的癌症有了很多新的进展。

比如，上海交通大学医学院针对肝癌研发的 CAR-T，已经完成1期临床试验。

再比如，针对一种新抗原间皮素开发出的CAR-T，在一些类型的间皮瘤、卵巢癌、肺癌治疗中已经显示出了一定的意义。

浙江大学血液病研究所针对抗原BCMA的CAR-T细胞疗法，在治疗复发难治性多发骨髓瘤中显示出显著的功效，总体缓解率（ORR）达到80-90％，完全缓解率为40-70％。

还有，据2020年美国肿瘤学会年度大会上报道，针对新抗原NKG2D的CAR-T开始尝试用于儿童髓母细胞瘤（MB）的治疗，这是一种非常难治的、死亡率极高的恶性脑瘤。

除了应用在癌症治疗领域，近年来，CAR-T还用于清除衰老细胞，延缓衰老，用于治疗艾滋病的研究也在逐步展开。

但是CAR-T也有劣势。

第一，脱靶。也就是肿瘤细胞不再表达你打击的抗原了，那效果就会越来越差。那我们开发双靶，可能后面还有三靶点，来解决脱靶问题。

第二， 太贵。在美国50万美金，全疗程下来就是100万美金左右。中国加速自己的CAR-T上市，预计上市后价格每个疗程在50万人民币左右。

最后，很难大规模生产，难以实现生产质量规范管理，因此安全存在隐患。在未来如果开发出通用型CAR-T细胞库，有望解决这些问题。

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