2020年12月18日，美国FDA宣布将靶向药奥希替尼，作为某一类型的肺癌的辅助治疗。

辅助治疗说的是，病人手术后再给药，以消灭体内残余的癌细胞，降低复发、转移风险。

临床试验结果显示，手术后使用奥希替尼，和安慰剂对比，可以显著延长患者的无病生存期，降低83%的疾病复发或死亡风险。

奥希替尼是一种2015年审批上市的靶向药，当时审批，还是得其他靶向药耐药后才能用。

到了2018年，奥希替尼升级为一线治疗，只要检查出明确的基因突变的患者，不用再试其他药了，直接用。

再到了这次审批，又再一次扩大了适应证，手术后的病人就可以直接用，可见，这个药的潜力不断被挖掘。

你可能会说，这个药效果好嘛，病人找到了靶点，还正好有靶向药，万事大吉。

但医生们没有你这么乐观，相反，靶向药用上的那一天，就是医生们担忧的开始。

担忧什么？耐药。

制约靶向药治疗效果的就是耐药。耐药不解决，再厉害的药早晚也有不灵的时候。

靶向药耐药到底是怎么回事？医生们又有哪些延缓耐药的策略呢？

今天的前沿，我就来和你是说说对于靶向治疗效果的当前理解。 

靶向药的耐药机制

靶向药之所以称为“靶向”，是因为它是作用于癌症发生、发展所必需的“靶点”，来阻止癌细胞的生长。

靶向药打击一个靶点，截断一条通路，只是暂时压住了癌细胞，癌细胞在经过数个月甚至长达十几年的沉寂后，又会探索出新的通路，靶点也会发生改变甚至消失。

几乎所有的靶向药会随着时间，逐步出现耐药。

而且一旦耐药，筛选下来的癌细胞，可能更顽固。

耐药是进化的结果，是对任何生物施加压力后，生物演化出的“求生机制”。

这个耐药过程，像极了电影《木乃伊》中，当埃默霍特普随着石棺的合上而恐惧地尖叫时，诅咒已经随着埋下，他的邪恶、复仇的心在黑暗中越来越强大。癌细胞就是被靶向药压住的恶魔，它在苦苦挣扎，另辟蹊径，寻求逃出去、活下去的机会。

最新的研究表明，共有16种机制参与了癌细胞耐药过程，靶向药治疗癌症的过程，也是癌细胞逃避打击的过程。

耐药机制中最常见、最关键的有两种。

第一种，靶点突变。

靶点变了或者没了，靶向药还怎么起效呢？

比如咱们今天讲到的病例当中，病人在用了第一代靶向药几个月后，出现了耐药，后来进一步检测基因发现是因为发生了一种叫做T790M的新突变。

靶点变了，靶向药摸不到门了，能不耐药吗？

第二种耐药机制，旁路激活。

靶向药打断了癌细胞的一条生存路径，但癌细胞还有其他备用的，或者衍生出新的路径。这相当于恶魔又挖出来了一条密道，绕开石棺，再次危害人间。

除了这两种机制之外，还有药物排出、DNA损伤修复（DDR）、上皮间质转化（EMT）和转移，以及癌细胞微环境等等其他的机制。

这些机制之间还会打配合。所以每个病人的耐药，又是高度特异的。每个病人的耐药原因和另外一个都是不完全相同的。

医生开始用上靶向药的第一天，最担心的就是耐药问题，病人一旦耐药，治疗就会进入僵局。

耐药问题是靶向治疗的终极问题。

对抗耐药的新策略

医生们加紧开展各种针对耐药的研究和试验，逐步也形成了对抗耐药的新策略。

第一个策略，叫做排兵布阵。你一定听过田忌赛马的故事。赛马出场顺序可以决定比赛成败。

同样，医生们把手头能够利用的靶向药统筹规划，根据病人基因变异的特点，在不同时期给不同的药，这样胜算就大大增加了。

咱们还拿肺癌的靶向治疗来说，怎么排兵呢，把哪种放到一线出场呢？

你可能会说，我先用第一代，耐药了再用第二代，不行了还有第三代。

但是，一代药耐药后，真正有机会用上三代药的比例只有25.69%，多数病人到了晚期身体根本耗不起了。

这意味着，如果这么排兵，近四分之三的患者耐药后，也就没机会了。

经典的GioTag的结果提示，先用第二代靶向药、耐药后再用第三代的治疗顺序可让肺癌患者获得更长生存时间。

而另一项FLAURA研究则显示，直接用第三代奥希替尼，病人的中位总生存期超过了三年，明显优于把第一代放到第一位的老策略。2018年4月，美国FDA批准了奥希替尼作为转移性EGFR突变非小细胞性肺癌患者的一线治疗药物。

不仅出场先后顺序可以决定结局，排兵布阵还可以联合不同兵种，用作用于癌细胞代谢的不同环节、不同通路的药物联合应用，靶向药也可以加上癌症的免疫疗法、化疗、放疗，或者其他疗法，也可能起到缓解耐药的作用。

但是，如果一个病人，随着生存时间的不断延长，所有审批的药物都耐药了怎么办？

第二个策略就是老兵升级。

这就是咱们前面讲过的篮子试验，篮子试验的本质，就是不以癌种为绝对标准，而是以靶点。

比如一个肺癌病人，对肺癌的靶向药全耐药了，医生就会继续给他做基因检测，去发现新的靶点，然后找来针对这个靶点的靶向药，虽然这个靶向药，是审批用到别的癌症身上的，也可以通过“篮子试验”，试试对同样靶点的肺癌病人是不是好使。

老兵新用，对抗耐药。

其实无论是排兵布阵，还是老兵升级，本质上都是缓兵之计，为了给病人争取时间，研发新药才是最能让病人获益的措施。

所以第三个策略，就是打造新兵。

最新的研发技术包括：动态蛋白（Protein Motion）、靶向蛋白降解联合体（PROTACs）、基因转录模拟（Transcriptional mimetic）、小分子辅助受体靶向（SMART）、抗体偶联药、双抗体药物等等一批新兴药物研发技术。

这些技术路线各有优势、劣势，但是他们的目标都是更高效的打击靶点，延缓耐药，给病人带来生机。

最后让咱们看一组数字。

2005年，肺癌的第一代靶向药易瑞沙进入中国市场，中国非小细胞肺癌治疗正式进入靶向治疗时代。

十年后，中国晚期肺癌患者中位生存期显著增加2.4倍，从以前的14.1个月延长至33.5个月；晚期肺癌病人，五年生存率从8％增长到18％。

在未来，这一数字必将更高，而延缓耐药的成效，决定了这一数字上升的速度和幅度。

 划重点

1.制约靶向药治疗效果的就是耐药。

2.靶点突变和旁路激活是两种最主要、最关键的耐药机制。

3.统筹给药顺序、篮子试验和研发新药都在应对耐药的新策略。

只有更高效的打击靶点，延缓耐药，才能给病人带来生机。时间是新的战场，新的战场意味着可以争取新的时间。

完