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糖尿病科普讲座 08:二甲双胍是“炼金术”一般的药物

挚馨健康 XIN HEALTH 编辑团队 2019-08-30 23:44:59 发布

对胰岛素不敏感的Ⅱ型糖尿病,胰岛素主要是常规方法失灵之后的的另一种方法。然而在绝大多数场合,一种名叫“二甲双胍”的药物是Ⅱ型糖尿病的治疗首选。

几乎在全世界所有医院,任何一个患者被确诊Ⅱ型糖尿病后,医生都会立刻为他开出一张二甲双胍的处方。每天全世界有超过 1 亿人,使用这种药物控制血糖。即便有大名鼎鼎的胰岛素在前,二甲双胍也是不折不扣的Ⅱ型糖尿病“第一神药”。

二甲双胍的诞生

在很多人的印象里,药物应该是这么被发明出来的:先是发现了一种疾病,然后搞清楚导致这种疾病的生物学原因,再根据这种原因设计出解决问题的药物。一款新药就这么诞生了。

胰岛素的诞生,就符合这个逻辑。人们先知道糖尿病人的胰腺中,失去了一种能降低血糖的化学物质,然后才提取出了这种物质用来治疗疾病。

阿司匹林阿司匹林

但是在现实中,有太多药物的出现完全是相反的路径。

人们先是偶然发现一种东西似乎能够治病,然后才慢慢地分离出当中起作用的化学物质,最后才慢慢搞清楚这种化学物质到底是怎么起作用的。你可能很熟悉的常用药物,像青霉素、阿司匹林,都是这样出现的。

二甲双胍也一样最早的源头,是一种叫作“山羊豆”的欧洲植物。在 19 世纪末,美国人把它引进美洲大陆。起初,是想作为一种牧草推广的。结果没想到,牲畜吃了山羊豆以后特别容易生病死亡。因此,很快它就被列入有毒植物的名单被禁止了。

之后的研究发现,山羊豆里含有一种叫作“山羊豆碱”的化学物质,它能毒死牲畜。而它之所以有毒,是因为它能够特别剧烈地降低血糖。

很自然的,这种被牧民抛弃的植物就被糖尿病科学家给捡了回去。他们当然希望搞清楚,山羊豆碱这种东西是不是可以用来治疗糖尿病。

在那之后的几十年里,化学家们陆续合成了一批山羊豆碱的类似物。今天大名鼎鼎的二甲双胍就是其中之一,它诞生于 1922 年。胰岛素也同样诞生于 1922 年。巧合下,胰岛素的出现,彻底掩盖了二甲双胍的光芒。

这种药物一直到 1956 年才重新被一位法国医生发掘出来,一直到 2005 年才被国际医学界作为Ⅱ型糖尿病的首选用药。这时候距离它的发明,已经过去了 80 多年。

谜一般的二甲双胍

二甲双胍的研发实在太过巧合,如果不是有一种能吃死牲畜的毒草,如果不是那位重新发掘二甲双胍的法国医生,治疗糖尿病的第一神药岂不是压根就不会出现?

或者反过来说,难道要治疗一种像型糖尿病这样的世界性流行病,人类居然没有什么可靠的手段发明药物,还得寄希望于偶然,寄希望于奇迹么?

二甲双胍就是一个经典的例子。因为除了它的发现纯粹出自偶然之外,更让人类生物医学研究者觉得羞愧的是,我们至今都不完全知道这种药物到底是怎么起作用的。

平心而论,不能说医生和科学家们没有下功夫。在过去二三十年里,有大量的研究都在试图解释它的作用机制。

国内药厂生产的二甲双胍包装国内药厂生产的二甲双胍包装

很多人认为,二甲双胍主要的作用位置在人的肝脏,它能有效地阻止肝脏生产更多的葡萄糖进入血液,从而起到降低血糖的效果。更具体的,二甲双胍很可能是通过激活一个名叫 AMPK 的蛋白质分子,起到抑制葡萄糖生产的作用的。这个解释在过去 20 年里占据了主流地位。

但是必须得说,这种先看到现象,再寻找解释的研究路径,其实很不可靠。就像那句俗话所说,当你手里有一把锤子,可能看什么都像钉子。

当人们知道二甲双胍能降血糖之后,所有和血糖有关的东西看着都像是二甲双胍的靶子。除了 AMPK,过去十几年里科学家还提出了好几个解释二甲双胍作用机制的模型:认为它能恢复身体细胞对胰岛素的敏感性,认为它能调节线粒体的活动性,甚至认为它能够影响肠道菌群等。

这些解释,每一个单独看都能自圆其说,但是如果放在一起问题就来了:这么多作用机制,到底哪个才是主要的?或者哪个都不是主要的,那主要的又是什么呢?

至少现在看起来,曾经非常流行的 AMPK 模型可能不见得是主要的,因为人们已经发现,即便动物体内没有 AMPK 蛋白,二甲双胍仍然能够有效地降低血糖。

现代生物医学的炼金术色彩

如果找不到二甲双胍的作用机制,就意味着没办法复制二甲双胍的成功。比如说,想要开发一种和二甲双胍类似,但是更安全、更有效的药物,就成了痴人说梦了。

拿炼金术打个比方。中古时代的炼金术士,就是把各种化学物质混在一起,煮一煮、烧一烧。就算哪一次偶然真的炼出了什么宝贝,这种成功也几乎无法复制,因为他们根本不知道自己是怎么成功的。二甲双胍的例子,就特别生动的说明了这个麻烦。

同样是诞生在 1922 年,有目的的生物医学研究带来的胰岛素已经经历了好多回合的进化,有了脱胎换骨的变化。而偶然发现得到的二甲双胍还是二甲双胍,今天人们吃到的二甲双胍,和 1922 年首次被合成出来的二甲双胍毫无区别。

氯胺酮用于治疗抑郁症氯胺酮用于治疗抑郁症

更要命的是,像二甲双胍这样的炼金术式的药物,并不是绝无仅有的。比如近年来一个著名的例子——治疗抑郁症的药物氯胺酮。说起氯胺酮也许你会觉得陌生,但是它有一个俗名你可能听说过——K 粉,一种大名鼎鼎的毒品。

氯胺酮这种东西,最早是 1960 年代作为麻醉剂被发明出来的,但是很快欧美地下文化圈就发掘出了它的毒品属性。但到了 2000 年前后,氯胺酮居然又获得了新一轮的好名声。因为有一些医生发现,这种药物能够快速缓解抑郁症,挽救处于自杀边缘的严重抑郁症患者。

和二甲双胍的情形类似,氯胺酮用来治疗抑郁症也是一个偶然的结果。更类似的是,一直到今天,我们都还不完全知道氯胺酮到底是怎么起到治疗抑郁症的作用的。这样一来,想要发明一个和氯胺酮类似的,能够治疗抑郁症但是又没有什么成瘾属性的新药,就不知道从何下手。

二甲双胍、氯胺酮,这两个相似的案例说明了一件事——现代生物医学尽管已经高度发达,但是仍然无法摆脱浓重的炼金术色彩。在很多时候,获得救命药物或者解释救命药物,还是得祈求运气。这当然是一件让人很沮丧的事情。

二甲双胍给人的“彩蛋”

当然了,对于大多数糖尿病患者来说,这个问题倒是无关痛痒。毕竟炼金术一样得来的二甲双胍已经足够好用,也足够安全了。实际上,他们的好运气还不止于此。

在二甲双胍进入市场之后,世界各地的医生们陆续观察到这么一个奇怪的现象——按时服用二甲双胍的糖尿病患者,似乎活得比健康人还要更健康一点。这些人患癌症的几率似乎降低了,患心脑血管疾病的概率似乎也降低了。

就在 2014 年,人们甚至还证明了,按时服用二甲双胍、血糖得到控制的那些糖尿病患者,就连平均寿命都比健康人更长那么一点点。

这就让人难以理解了。一般来说,Ⅱ型糖尿病会让人少活 8-10 年。就算有药物能够有效控制病情,病人的身体状况总还是不如健康人吧?实际上除了二甲双胍之外,使用别的降糖药物的人确实也是这样。偏偏这个从天而降的二甲双胍,好像还能让病人活得更健康?

蛋白质分子可以抑制葡糖糖产生蛋白质分子可以抑制葡糖糖产生

所以你看,“炼金术”也不完全都是坏事,有时候它还会给人们扔个彩蛋。当然了,生物医学研究者们肯定是不会满足于彩蛋的。搞清楚为什么二甲双胍能治疗糖尿病、能抗癌、能治心脑血管疾病、能延长寿命,都是非常重要的科学问题。

现在看来,至少有一个理论似乎是有点道理的——二甲双胍吃下去之后,能够模拟少吃的效果。

人们很早之前就知道,少吃,吃六分七分饱,确实能够显著的延长寿命。这件事已经在各种动物模型中得到了确认。从虫子到老鼠到猴子,只要少吃,都能活得长,而且不光寿命变长,身体健康状况也会有很大的改善。因此如果二甲双胍能够模拟少吃的效果,那它延长寿命的作用也就好理解了。

当然了,不管搞不搞得清背后的道理,至少二甲双胍看起来确实可能是一个安全的延寿方法。就在过去几年,美国先后启动了好几个大规模的临床试验,看看健康的老年人定期吃二甲双胍是不是真的可以延长寿命。这些试验的结果,在未来几年内应该就会陆续揭晓。

当然,也有不少人已经等不及了。我就看到一篇新闻报道说,在硅谷,吃二甲双胍已经成了一种风尚。

至少截至目前,二甲双胍还是一种治疗糖尿病的处方药物,它也有不少副作用需要警惕,比如说,可能会导致腹痛腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应;再比如说,可能会导致肾功能有问题的人的肾病加重,所以不建议人们随便就去吃。

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